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#메벤다졸항암효과 #메벤다졸부작용1. 메벤다졸이란 무엇인가?2. 메벤다졸 복용량3. 메벤다졸 부작용4. 메벤다졸 약물 동태5. 항암작용에 대한 메벤다졸 기초연구6. 메벤다졸에 대한 인간의 항종양 효과 연구7. 메벤다졸 임상 시험8. 메벤다졸 작용 기전 1. 메벤다졸이란 무엇인가? 메벤다졸Mebendazole, MBZ은 벤지미다졸Benzimidazole 계열의 광범위 작용형 기생충 치료제구충제다. 선충, 촌충, 회충 등 많은 기생충에 널리 작용한다. Vermox베목스, 버목스와 Ovex의 상품명으로 구미에서 널리 사용되어 온 약이다. 국내일본에서도 인가되어 있음은 물론이다.한국에서는 수출용으로 생산은 하지만 유통은 되지 않는다.2. 메벤다졸 복용량 1정 100mg으로 기생충의 치료에는 1일 100~200mg을 며칠간 복용한다. 포충증에는 장기간 투여한다. WHO 가이드라인은 단포충증cystic echinococcosis, CE은 40-50mg/kg/day를 적어도 3~6개월 복용하고 다포충증alveolar echinococcosis, AE에는 40-50mg/kg/day를 2년 이상 복용한다. 10년 이상 복용한 증례보고도 있다. 그만큼 안전성이 매우 높은 약물이라는 것이다. 3. 메벤다졸 부작용 독성이 매우 낮고 부작용이 적은 약물이다. 기생충 치료의 경우 대량의 기생충이 제거될 때 복통이나 설사를 일으킬 수 있는 정도이고 약물 자체의 독성은 거의 없다고 보고되고 있다. 그러나 드물게 알레르기 반응으로 발진이나 두드러기가 나오는 경우도 있다고 한다. 임신 중에는 복용할 수 없다. 2세 이하의 소아도 데이터가 없기 때문에 권장하지 않는다. 4. 메벤다졸 약물 동태 소화관에서의 흡수율은 20% 정도로 복용 후 2~4 시간 후 혈중 농도는 정상이다. 지방이 많은 식사와 함께 복용하면 흡수율이 높아진다. 10mg/kg 복용시 최고 농도의 평균은 137.4ng/ml0.47μM이라는 보고가 있다. 시메티딘이 메벤다졸의 약물대사 효소에 의한 분해를 억제하고 혈중 농도를 1.5배 정도 높인다는 보고가 있다. 시메티딘 자체에 항종양 효과가 있으므로 병용하는 것이 유익하다는 는 것이다.시메티딘은 히스타민 수용체 길항작용에 의해 위산 분비를 억제하는 약물로 암의 전이와 재발을 예방하는 효과가 임상시험 등에서 나타났다5. 항암작용에 대한 메벤다졸 기초연구배양세포 및 동물실험 2002년 Mukhopadhyay의 연구그룹인도이 배양 폐암세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 용량 및 시간 의존성으로 세포 사멸을 유도한다는 사실을 처음 보고한 바 있다. 50% 저해농도IC50는 0.16μM이다. 암 세포는 G2/M期에서 세포주기를 정지하고 세포 사멸을 일으키게 되는데, 정상의 인간 혈관 내피세포와 정상의 섬유아세포에 대해서는 1μM의 농도에서도 세포독성 작용은 나타나지 않았다.? 그 후, 메벤다졸의 암세포 증식 억제효과는 유방암, 난소암, 대장암, 골육종 등에서도 확인되어 IC50은 0.1에서 0.8μM이었다.폐암 세포를 누드 쥐에 이식한 실험계에서 종양의 직경이 3mm 정도 성장한 다음, 메벤다졸 1mg을 격일로 투여하는 실험 모델에서 용량 의존적으로 암세포의 증식 억제 작용이 인정되었다. 기타 쥐 실험에서는 비슷한 항종양효과가 확인되고 있다. 쥐의 꼬리정맥에서 A549 세포를 주입하여 폐 전이를 형성한 실험 모델에서 대조군은 암세포를 주입하고 21일 이후 약 300개의 폐 전이가 확인되었지만 메벤다졸 1mg을 격일로 투여한 쥐들에서는 폐 전이의 수가 80% 감소된 것으로 확인되었다. 이 실험계에서 파클리탁셀은 항종양효과를 보이지 않았다. 또한 이 동물실험에서 부작용은 전혀 나타나지 않았다고 한다.체표면적으로 환산하면 20g의 마우스 1일 1mg투여는 체중 70kg의 인간에서는 1일 500mg에 해당한다. 표준 대사량은 체중의 3/4승정확하게는 0.751승에 비례한다는 법칙이 있으며, 일반적으로 마우스의 체중 당 에너지 소비량이나 약물의 대사 속도는 인간의 약 7배로 알려져 있다. 마우스의 경우 1mg/20g는 50mg/kg, 인간에서 7mg/kg에 해당하며 70kg이면 490mg이 된다는 계산으로 보더라도 암 치료시 성인 1일 500mg 정도가 타당한 용량이라 할 수 있다. 항암제 내성 흑색종악성 흑색종 세포를 사용하여 기존의 의약품을 중심으로 약 2000종류의 화합물을 스크리닝한 연구에서는 10종류의 물질이 정상 멜라닌에 영향을 주지 않고 악성 흑색종 세포의 증식을 억제하였고 이 중 4 종류가 벤즈이미다졸benzimidazoles계 물질이었다. 그 4개는 메벤다졸mebendazole, 알벤다졸albendazole, 펜벤다졸fenbendazole, 옥시벤다졸oxybendazole이었고 그 가운데 메벤다졸이 가장 항암효과가 높았던 것으로 보고된 바 있다.메벤다졸은 2종류의 항암제 내성의 악성 흑색종 세포주에 대해 용량 의존적으로 증식을 억제하는 작용을 나타냈고 IC50은 평균 0.32μM이었다. 한편, 비종양성 멜라닌 세포주에 대한 IC50은 1.9μM이었다.인간 악성 흑색종 세포를 누드 쥐면역 결핍 쥐에 이식한 실험모델에서 메벤다졸을 1mg과 2mg을 격일로 투여하면 종양의 증식은 컨트롤메벤다졸 비투여한 경우에 비해 1mg의 경우 83%, 2mg은 77%의 증식 억제가 인정되었다. 이것은 100mg/kg의 temozolomide항암제, 상품명 : 테모달를 복강에 5일 연속 투여한 것과 효과가 비슷했다. Temozolomide는 악성 흑색종의 치료에 표준으로 사용되는 항암제로 이 연구에서는 양성 대조군으로 사용하고 있다. 이는 악성 흑색종에 대한 메벤다졸의 항종양효과는 고용량의 Temozolomide 투여에 필적하는 것으로, 게다가 부작용이 거의 없다는 특징을 나타냈다Mol Cancer Res. 6 8 : 1308-1315, 2008. 이 실험에서 사용된 악성 흑색종의 2개의 세포주는 테모조로미드와 시스플라틴에 내성으로, 하나M-14는 변이형 p53을 가지고, 다른 하나SK-Mel-19는 정상형의 p53을 가진 세포이다. 따라서 이 두 세포주에 대해 항종양효과를 나타낸 것은 메벤다졸이 항암제 내성으로 암 억제 유전자 p53의 변이 유무에 관계없이 항종양효과를 나타내는 것을 의미한다. 또한 이 논문은 메벤다졸이 Bcl-2 단백질을 인산화하여 암세포의 사멸을 유도하는 메커니즘을 보고하고 있다. Bcl-2의 발현양이나 활성을 억제하는 치료법과의 병용에 의해 메벤다졸의 항종양효과를 높일 가능성이 시사해 주는 것이다.다형성 신경교종glioblastoma multiforme에 대한 메벤다졸의 효과는 2011년에 우연히 발견되었다. 그리오브라스토마를 이식한 쥐를 이용한 연구에서 쥐의 교충의 번식을 저해할 목적으로 펜벤다졸Fenbendazole을 투여한 쥐에서 이식한 종양이 증식하지 않은 것으로 확인되었다. 펜벤다졸은 동물에 사용되는 벤즈이미다졸 계열의 구충제의 일종이다. 더욱 연구를 진행하여, 벤즈이미다졸계 약물 중 메벤다졸이 가장 강력하게 그리오브라스토마의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 배양세포 실험에서는 쥐의 신경교종 세포주 GL261에 대한 메벤다졸의 50% 증식억제 농도IC50는 0.24μM, 인간의 그리오브라스토마 세포주060919에 대한 IC50은 0.1μM이었다. 그리오브라스토마 세포를 쥐에 이식하는 동물실험에서 메벤다졸의 경구 투여50mg/kg가 현저하게 생존기간을 연장시킨63% 정도 것으로 나타났다Neuro oncol 13 9 : 974-982. 2011년.대장암에 효과적인 항암물질의 탐색에서도 메벤다졸이 후보 물질로 확인되었다. 이 연구에서는 1600종류의 기존 의약품을 2종류의 대장암 세포주HCT116과 RKO를 사용하여 그 항암 작용이 고려되어 64종류의 물질이 후보로 올랐다. 그 안에 벤지미다졸benzimidazoles계 약물 알벤다졸albendazole, 메벤다졸mebendazole, 옥시벤다졸oxybendazole 펜벤다졸fenbendazole이 들어있고 특히 메벤다졸과 알벤다졸의 항종양효과가 검토되었다. 이 두 가지가 선택된 이유는 이미 의약품으로 승인된 지 오래 되어 임상시험에 바로 투입할 수 있기 때문이었다고 한다. 백혈병, 대장암, 뇌종양, 악성 흑색종에 현저한 항종양 활성을 나타냈다. 대장암 세포주에 대해서는 80%의 세포주에 대해 메벤다졸이 항종양효과를 나타냈다. 5종류의 대장암 세포주HCT 116, RKO, HT29, HT-8 and SW626를 이용한 연구에서 IC50은 어느 대장암 세포에서도 5μM 이하였고, 정상세포에 대해서는 세포 독성이 확인되지 않았다.항암제 내성 유방암 세포주SKBr-3를 이용한 연구에서는 벤즈이미다졸계 약물이 증식을 억제하는 효과를 나타냈다. 메벤다졸이 가장 강한 항종양효과를 보였고, 0.5μM 농도에서 유방암 세포의 생존율을 63.1% 감소시켰다.J Clin Exp oncol 02 02 DOI : 10.4172 / 2324-9110.1000109개 골육종 세포를 이용한 연구에서도 메벤다졸은 임상적으로 도달할 수 있는 농도에서 골육종 세포의 세포주기를 정지시켜 세포사멸을 유도했다. 6. 메벤다졸에 대한 인간의 항종양 효과 연구 메벤다졸의 인간에서의 항종양 효과에 관한 임상시험의 결과는 현시점에서는 아직 제공되고 있지 않지만 두개 사례의 보고가 있다.① 전이된 부신피질암이 장기간 억제된 증례가 2011년에 보고되었다.부신피질암은 드문 악성 종양으로 절제할 수 없는 경우에는 효과적인 치료법이 거의 없다고 한다. 이 증례에서는 여러 항암제 치료를 받았지만 효과가 인정되지 않고 진행되었다. 다른 치료법이 없는 단계가 되어, 환자는 Pubmed 문헌 검색에서 부신피질암에 메벤다졸이 항종양효과를 나타낸다는 전임상 연구결과를 찾았다. 그리고 주치의와 상담하여 기초 연구의 결과와 비교적 안전성이 높다는낮은 독성 이유에서 메벤다졸을 복용하게 되었다.메벤다졸을 1회 100mg을 1일 2회 투여하는 기생충 치료의 표준 방법을 사용하여 복용을 시작했다. 복용을 시작하여 전이의 축소를 인정하고 19개월 동안 병상 안정암이 커지지 않는이 인정되었다. 부작용은 거의 확인되지 않고 삶의 질QOL은 첫 번째 수술 전 수준까지 개선되었다. 그러나 메벤다졸 복용을 시작하고 24개월 후에 종양의 성장이 확인되어 에베로리무스everolimus를 추가했지만, 효과가 나타나지 않았다.Endocr Prac 17 3 e59-62 DOI : 10.4158 / EP10390.CR② 다른 예는 대장암의 전이에 메벤다졸을 투여한 사례가 2013년 보고되었다. 74세 남성의 전이된 진행성 대장암에서 먼저 항암제로 카페시타빈 + 오키사리프라틴 + bevacizumab을 이용했으나 효과가 없어, 카페시타빈 + 이리노테칸으로 치료하게 되었다. 그 후 표준치료 효과가 확인되지 않는 단계에서 메벤다졸이 사용되었다. 메벤다졸 단독 투여로 6주 경과 후 CT검사에서 폐와 림프절 종양은 완전 관해되었고 간 전이도 현저히 축소된 것으로 나타났다. 그러나 간 기능이 악화되어AST와 ALT의 상승 일시적으로 메벤다졸 투여를 중지하고 간 기능을 회복하고 양을 절반으로 줄여 재개하였다. CT검사에서 종양의 축소가 확인되었다. 치료를 중단하고 3개월이 지난 후 뇌 전이가 확인되어 방사선 치료를 받았고 림프절 전이가 증가했기 때문에 메벤다졸의 효과를 확인할 수 없다는 판단에서 치료를 종료하였다. 또한 5명이 메벤다졸 치료를 받아 1례에서 부분 축소가 인정되었다.Acta oncol 57 3 427-8, 2013 년7. 메벤다졸 임상 시험 암 치료에서 메벤다졸의 효과를 검토하는 2개의 임상시험이 현재 진행 중이다. 모두 뇌종양 대상자들이다. 하나는 존스홉킨스대학에서 이루어지고 있으며 테모조로마이드 치료 중인 높은 악성의 교모세포종 환자를 대상으로 한 제1상 비맹검 연구. 1일 1500mg500mg의 메벤다졸정을 1일 3회 복용 테모조로마이드와 병용할 경우의 복용량 검토 및 유효성 검토가 목적이다. 또 다른 임상 시험은 뉴욕 코헨 소아의료센터Cohen Children 's Medical Centre에서 낮은 수준 그리마를 대상으로 빈크리스틴, 카보플라틴, 테모조로마이드와 함께 복용하는 제1상, 제2상 예비시험이다. 병용에 의해 치료 효과가 높아지는지 여부를 검토하는 것이다. 100mg을 1일 2회, 70주 이상의 치료 기간으로 하여 검토되고 있다. 8. 메벤다졸 작용 기전 기생충을 사멸시키는 작용기전으로 튜부린tubulin의 중합을 저해하여 세포 분열에 중요한 역할을 하는 미세소관의 기능을 저해하는 효과가 제기되고 있다. 미세소관 저해제로는 파클리탁셀상품명; 탁솔과 빈크리스틴 등이 있다. 파클리탁셀paclitaxel은 튜부린의 중합을 촉진함으로써 미세소관microtubule을 안정화하여 암세포의 분열을 억제한다. 미세소관은 α와 β의 튜부린의 이량체로 형성되며 탁솔은 그 중 β-튜부린에 결합하여 중합을 촉진함으로써 항암작용을 나타낸다. 한편, 메벤다졸은 튜부린에 결합하여 미세소관의 중합을 저해한다. 메벤다졸은 튜부린의 콜히친 결합 도메인에 결합한다. *미세소관은 α-튜부린과 β-튜부린이 결합한 이종이량체헤테로 다이머를 기본단위로 구성되며, 튜부린 이종이량체가 섬유상에 연결된 것을 프로토 필라멘트라 하고, 이것이 13개 모여 관상의 구조직경 25nm을 가는 것이 미세소관이다. 세포 분열이 이루어질 때 세포 내에서 DNA가 복제되고 복제된 DNA는 미세소관에 이끌려 분열 후 각각의 세포로 나뉘게 된다. 메벤다졸은 튜부린에 결합하여 미세소관의 중합을 억제하여 세포 분열의 M기를 정지시켜 세포 사멸을 일으킨다. 고용량을 복용하면 부작용으로 탈모, 발진, 두드러기, 위장 장애, 백혈구 감소가 발생할 수 있다. 그러나 다른 미세소관 억제제타키산계나 빈카 알칼로이드에서 볼 수 있는 말초신경 장애의 보고는 없다. 튜부린의 콜히친 결합 도메인에의 결합은 신경장애를 유발하지 않는 것으로 알려져 있다. 미세소관 저해 이외의 작용기전에 대해서도 지적되고 있다. 암 억제 유전자 p53 의존성 기전과 비의존성 기전에 관여한다는 보고가 있으며, p53이 정상적인 암세포도 변이된 암세포에도 항종양 작용을 나타내는 것으로 보고되었다.혈관 신생 억제 작용에 관여한다는 지적도 있다.미세소관 억제제인 타키산계나 빈카 알칼로이드를 저용량으로 메트로노믹에 사용하면 면역을 활성화하는 작용이 있다*저용량을 여러 차례 투여하는 항암제 치료로 메트로노믹 케모테라피Metronomic Chemotherapy라고 한다. 메벤다졸은 또한 면역 증강작용이 시사된다.메벤다졸과 마찬가지로 튜부린의 콜히친 결합 도메인에 결합하여 미세소관 중합을 억제하고 부작용이 적은 약으로 노스카핀이 있다. 노스카핀은 비마약성 중추성 진해거담제이다. 노스카핀은 혈관 신생 억제 작용 등의 항종양 효과가 보고되고 있다.악성 흑색종 세포를 사용한 실험에서는 세포사멸을 억제하는 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불활성하고 세포사멸을 유도하는 Bax를 활성화하여 세포사멸을 일으키는 작용이 보고되고 있다. Bcl-2 Bax와 직접 결합하여 억제적으로 조절한다. Bcl-2 단백질이 인산화되면 Bax가 프리하게 되고, Bax가 다른 Bax와 호모다이머를 형성하게 되면 세포사멸이 유도된다는 메커니즘이다.Mol Cancer Res. 6 8 : 1308-1315, 2008*Bcl-2는 Bax와 결합하여 Bax가 이량체를 형성하지 못하게 하여 미토콘드리아 막의 투과성을 억제함으로써 세포사멸을 저지한다. 메벤다졸은 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불활성화한다. 그 결과 프리하게 된 Bax는 미토콘드리아 외부 막에서 이량체다이머가 되어 내강을 형성하여 미토콘드리아에서 시토크롬 C를 포함한 다양한 단백질이 세포질에 유출하고 단백질 분해효소 카스파아제Caspases가 활성화되어 세포사멸이 실행된다. 메벤다졸을 중심으로 메트로노믹 · 케모테라피경구 시클로포스파미드와 비노렐빈의 저용량 투여, 디클로페낙상품명 보루타렌, 셀레콕시브상품명 셀레콕스, 메트포르민상품명 메토그루코 등 부작용이 적고 저렴하면서 항종양 효과가 보고된 의약품과 병용하면 항종양 효과가 높아질 가능성이 지적되고 있다. *메벤다졸은 VEGF 수용체인 키나제 활성을 억제하여 혈관 신생을 억제한다 혈관 내피세포 성장인자 수용체Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR는 혈관 내피세포 성장 인자VEGF를 리간드로 하는 수용체형 티로신키나제의 일종으로 혈관 내피세포의 증식과 이주 촉진, 혈관 투과성 항진 등에 관여한다. 암세포는 종양 조직에 산소와 영양을 운반하는 혈관을 늘리기 위해 VEGF의 생산을 항진한다. VEGF는 혈관 내피세포의 VEGFR을 자극하여 혈관 신생을 촉진한다.? 따라서, VEGF 수용체의 활성화를 억제하는 작용은 혈관 신생을 억제하는 작용이 있어 종양 조직의 증식을 억제하고 전이를 억제하게 된다. VEGFR에는 몇 가지 아이소폼이 있는데, 혈관 신생에 가장 크게 관여하는 VEGFR-2의 티로신키나제 활성을 억제하는 작용이 메벤다졸에 있다고 지적되고 있다 . *혈관 내피세포의 혈관 내피세포 성장인자 수용체-2VEGFR-2에 혈관 내피세포 성장인자VEGF가 결합하면 VEGFR-2는 이량체를 형성하고 세포 내 티로신키나제 도메인에 존재하는 티로신 잔기의 자기인산화가 발생, 세포 내 신호전달계가 활성화되어 혈관 내피세포의 증식 및 혈관 형성이 촉진되어 혈관 신생을 촉진한다. 암 조직은 증대하기 위해 VEGF를 분비한다. 종양 조직을 배양하는 혈관이 생기면 증식과 전이가 촉진된다. 메벤다졸은 VEGFR-2의 활성화를 억제하여 혈관 신생을 억제한다. 의약품의 재개발Drug Repositioning의 경우에는, 수용체나 전사인자 등 타겟이 되는 세포 내 분자의 구조 정보와 기존의 의약품이나 개발 중인 화합물의 구조 정보를 가지고 컴퓨터에서 활성을 예측하는 방법으로 탐색이 이루어진다. 이러한 in silico컴퓨터 속에서에서의 탐색 연구에서 메벤다졸이 VEGFR-2와 결합하여 그 활성을 억제하는 작용이 있다고 보고되고 있다.그리고 실제로 혈관 내피세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 VEGFR-2에 결합하여 그 활성을 억제하고 혈관 내피세포의 증식과 이주 및 혈관 신생을 억제하는 것이 확인되고 있다J Cancer Res Clin oncol 139 : 2133-2140, 2013. 또한 메벤다졸은 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 효과도 보고되었다. 다음과 같은 논문이 그것이다. Mebendazole reduces vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation following vascular injury in mice 메벤다졸은 마우스의 혈관 손상에 의해 일어난 혈관 평활근 세포의 증식과 신생 내막 형성을 억제한다 PLoS one 2014 Feb 27; 9 2 : e90146. doi : 10.1371 / journal.pone.0090146. eCollection 2014. 메벤다졸은 기생충의 미세소관의 기능을 저해함으로써 그 약효가 발휘된다. 혈관 평활근 세포의 증식으로 인한 혈관 병변의 치료에 메벤다졸의 유효성을 검토할 목적으로 배양 세포를 사용한 실험계와 마우스의 동맥을 손상한 실험계에서 혈관 평활근 세포의 증식에 대한 메벤다졸의 효과를 검토했다.마우스 배양 평활근 세포를 이용한 실험에서는 메벤다졸이 평활근 세포의 증식과 이동을 억제하고 이 작용은 세포 내 미세소관의 구축의 변화와 관련이 있다. 생체 내에서의 혈관 평활근 세포에 대한 작용을 검토하기 위해 메벤다졸을 투여한 마우스와 비투여 쥐컨트롤에서 대퇴동맥을 와이어로 상처를 입혀 병리 변화를 비교했다. 동맥 손상 후 혈관 평활근 세포의 증식과 이동 및 신생 내막의 형성이 메벤다졸 투여 쥐에서는 비투여 쥐에 비해 억제되었다. 혈관은 기계적 손상을 받으면 상처를 복구하는 과정에서 평활근 세포가 증식하고 신생 내막의 형성이 일어난다. 쥐를 사용한 실험에서는 쥐의 대퇴동맥에 와이어로 부상을 입힌 실험모델이 자주 사용된다. 이 논문에서도 쥐의 대퇴동맥을 와이어로 상처를 만든 실험계에서 메벤다졸을 복용시키면 혈관 평활근의 증식과 신생 내막의 형성이 억제된다는 것이다. 따라서 메벤다졸은 동맥경화 등 혈관 평활근 세포의 증식에 관여하는 혈관 질환의 치료에 유용할지도 모른다는 취지의 고찰이다.메벤다졸은 혈관 내피세포 뿐만 아니라 혈관 평활근 세포의 증식도 억제하므로 효과적인 혈관 신생 억제작용에 의한 항종양 활성을 기대할 수 있음을 시사하고 있다. 이상 최근 보고서로부터 메벤다졸이 암 대체의학에 바로 사용할 만한 근거를 갖는다고 말할 수 있을 것이다.참고 문헌 Repurposing Drugs in oncology ReDO -mebendazole as an anti-cancer agent종양학에서 의약품의 적용 외 사용 : 항암제로서의 메벤다졸, Ecancermedicalscience 2014; 8 : 443.Published online Jul 10, 2014 . doi : 10.3332 / ecancer.2014.443 *메벤다졸을 사용한 암 치료 예시 -메벤다졸은 하루에 체중 1kg당 5~10mg을 기준으로 복용한다. 메벤다졸 1정이 100mg이다. 처음에는 1일 2정200mg으로 시작하고 문제가 없으면 1일 3-6정으로 늘리도록 한다. -식후에 복용한다. 기름이 많은 음식은 흡수 효율을 높여준다. -시메티딘을 1일 400~800mg 복용한다. 시메티딘은 그 자체가 항종양 효과를 나타내지만 메벤다졸의 분해를 억제하여 혈중 농도를 높이는 효과가 있다. https://xwsl.ula24.top
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PC, 모바일, 태블릿 등 다양한 플랫폼에서 접근이 가능해요. 이로 인해 게임 접근성이 높아져, 사용자들이 게임을 더 쉽게 즐길 수 있어요. 이로 인해 프라그마틱카지노는 온라인 게임 커뮤니티에서 강력한 위치를 차지하고 있어요.최신 기술과 창의적인 게임 제작으로 프라그마틱카지노는 계속 혁신을 이루고 있습니다. 이로 인해 다양한 사용자들이 이 카지노를 선택하는 이유를 알 수 있어요. 새롭고 흥미로운 슬롯게임과 라이브 카지노 게임을 찾고 있다면 프라그마틱카지노는 좋은 선택이 될 거예요.온라인 카지노의 장단점온라인카지노는 다양한 게임을 제공하며 언제 어디서나 쉽게 접근할 수 있습니다. 이는 일상이 바쁜 현대 사람들에게 매우 매력적입니다. 또한, 경쟁이 치열하여 다양한 혜택과 이벤트를 제공합니다. 이는 사용자들에게 더 많은 재미와 기회를 제공합니다.그러나, 온라인카지노 이용에는 게임중독의 위험이 있습니다. 오랜 시간 지속적으로 플레이하면 심리적, 금전적 손실이 발생할 수 있습니다. 이는 사용자의 일상에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 또한, 온라인 환경은 사기 피해의 위험성을 증가시킬 수 있습니다.사기 피해는 신뢰할 수 있는 플랫폼을 선택하는 것이 중요합니다. 또한, 사회적 상호작용의 부족이 단점입니다. 일부 온라인 카지노에서는 라이브 딜러 게임으로 상호작용을 제공하지만, 전통적인 카지노 환경의 대면 상호작용을 대체하기 어렵습니다.온라인카지노의 편리한 접근성과 다양한 게임은 매력적입니다. 그러나 게임중독과 사기 피해, 사회적 인터렉션이 제한적이라는 점을 고려해야 합니다. 사용자는 책임감 있는 게임을 하는 것이 중요합니다. 이러한 장단점을 잘 이해하고, 자신에게 맞는 방식으로 온라인카지노를 즐겨야 합니다.카지노사이트 이용시 제공되는 보너스 종류온라인 카지노는 신규 및 기존 회원에게 다양한 보너스를 제공합니다. 이 보너스는 플레이어에게 게임 기회를 더 주고, 카지노 경험을 풍부하게 합니다.가입 보너스와 환영 패키지온라인 카지노는 가입보너스를 통해 신규 회원을 유치합니다. 환영 패키지는 가입 후 첫 번째 입금에 대한 보너스로, 플레이어의 자금을 강화합니다. 이 패키지는 무료 스핀과 입금 매칭 보너스를 포함할 수 있습니다.무료 스핀과 입금 보너스 설명무료 스핀은 슬롯 게임에서 인기 있는 보너스입니다. 플레이어는 실제 돈 없이 슬롯을 돌릴 수 있습니다. 이는 새로운 게임을 시도하거나 기존 게임에서 승리할 기회를 줍니다. 입금 보너스는 플레이어에게 추가 자금을 제공하여 더 많은 게임을 즐길 수 있게 합니다.보너스 이용 전략보너스를 최대한 활용하려면 전략이 필요합니다. 가입보너스나 환영 패키지를 잘 이해하고, 조건을 충족시켜야 합니다. 무료 스핀은 자금을 절약하고 큰 승리를 거둘 기회입니다. 자신의 플레이 스타일과 보너스를 잘 맞추는 것이 중요합니다.카지노 게임의 다양성과 선택 팁온라인 카지노사이트에서 경험할 수 있는 다양성은 매우 중요합니다. 슬롯, 블랙잭, 룰렛, 바카라 등 다양한 게임을 제공하는 사이트는 사용자에게 많은 선택의 여지를 줍니다. 이로 인해 플레이어는 풍부하고 즐거운 경험을 할 수 있습니다. 각 게임은 고유의 규칙과 방식을 가지고 있으므로, 이를 잘 이해하는 것이 중요합니다.선택팁은 매우 중요합니다. 카지노 게임을 선택할 때는 RTP 플레이어에게 돌아가는 금액의 비율를 확인하는 것이 좋습니다. 높은 RTP를 제공하는 게임은 장기적으로 더 많은 이득을 줄 수 있습니다. 또한, 자신의 플레이 스타일과 재정 상황에 가장 적합한 게임을 고르는 것이 중요합니다.다양한 소프트웨어 개발자들이 제공하는 카지노 게임의 품질과 다양성도 중요합니다. 다양한 게임을 체험함으로써, 사용자는 자신에게 가장 적합한 카지노를 찾을 수 있습니다. 이는 전반적인 게임 경험을 개선하는 데 도움을 줍니다.결국, 카지노 게임을 성공적으로 선택하려면 다양한 게임을 체험하고, 각 게임의 규칙을 이해해야 합니다. 또한, 자신에게 가장 잘 맞는 게임을 찾는 것이 중요합니다. 신중하게 선택한 카지노 게임은 더욱 즐겁고 보람 있는 오락 활동이 될 것입니다.온라인 카지노사이트에 대한 고객 지원 서비스온라인카지노 이용 시 고객 지원의 질이 중요합니다. 좋은 고객 지원은 문제를 신속하게 해결해줍니다. 이렇게 되면 카지노사이트 서비스의 신뢰도와 만족도가 높아집니다.온라인카지노에서는 24시간 고객 지원이 제공됩니다. 핫라인, 이메일, 라이브 채팅으로 다양한 방법으로 지원합니다. 이렇게 하면 사용자가 문제를 빠르게 해결할 수 있어요.자주 묻는 질문FAQ은 사용자가 쉽게 찾을 수 있도록 만들어야 합니다. 잘 구성된 FAQ 섹션은 고객 지원 문의를 줄이고, 빠르게 해결을 도와줍니다.이 모든 서비스는 플레이어들이 안정적으로 게임을 즐길 수 있게 돕습니다. 온라인카지노의 성공에 큰 도움을 줍니다. 고객 지원은 언제나 필요한 지원을 제공해줘야 합니다.카지노사이트 선택시 주의사항과 안전한 이용 팁카지노사이트를 선택할 때 주의해야 할 점이 많습니다. 첫째, 사이트가 합법적인 라이센스를 가지고 있는지 확인하는 것이 중요합니다. 이는 사용자의 자금과 개인 정보를 안전하게 보호해줍니다. 안전한 결제 방법을 선택하는 것도 중요합니다. 신용카드, 전자지갑, 은행 송금 등 신뢰할 수 있는 결제 수단을 확인해야 합니다.또한, 비밀번호를 잘 관리하고 2단계 인증을 설정하는 것이 계정 보안을 강화하는 데 도움을 줍니다. 책임감 있는 게임 수행이 중요합니다. 게임 규칙을 잘 알고, 자신의 한계를 알고 지속적으로 자기 제어를 유지해야 합니다.안전한 이용을 위해 최신 보안 소프트웨어를 사용하여 개인 정보와 트랜잭션을 보호하세요. 보안 설정을 주기적으로 확인하고, 모바일 버전을 이용할 때 공공 Wi-Fi와 같은 불안전한 네트워크를 피하세요. 고객 지원 서비스와 연락이 원활한지 확인하는 것도 중요합니다.마지막으로, 카지노사이트의 보너스와 프로모션을 잘 활용하는 것도 현명한 방법입니다. 그러나 모든 조건을 주의 깊게 확인하고, 이용 약관을 잘 숙지해야 합니다.결론2024년 하반기 선별된 카지노사이트의 장단점을 살펴보았습니다. 대부분 안전한 카지노에는 3,700여 개의 슬롯 게임이, BitCasino에는 4,000개 이상의 카지노 게임이 있습니다. 이 사이트들은 안전한 게임을 즐길 수 있게 도와줍니다. 또한, 다양한 입금 방법과 빠른 출금 프로세스를 제공합니다.안전한 게임 환경과 좋은 고객 지원은 중요한 기준입니다. 각자에게 가장 좋은 사이트를 선택하여 건전하고 즐거운 게임을 즐기라는 것이 중요합니다. 이 정보를 활용해, 좋은 카지노사이트에서 좋은 서비스를 경험해 보세요.FAQ카지노사이트에서 제공하는 게임의 종류에는 어떤 것들이 있나요?카지노사이트에는 슬롯, 블랙잭, 룰렛, 바카라 등 다양한 게임이 있습니다. 각 사이트마다 게임 선택과 종류가 다를 수 있어요. 하지만, 다양한 게임을 통해 플레이어들에게 다양한 경험을 제공합니다.신규 회원 가입 시 제공되는 보너스는 무엇인가요?신규 회원 가입 시, 대부분의 카지노사이트는 가입 보너스나 웰컴보너스를 줍니다. 이 보너스를 통해 플레이어들은 추가 자금을 이용해 더 많은 게임을 즐길 수 있어요. 또한, 가입 쿠폰, 무료 스핀 등 다양한 혜택도 제공됩니다.안전한 카지노사이트를 선택하는 기준은 무엇인가요?안전한 카지노사이트를 선택할 때, 라이센스, 충환전 속도, 사용자 리뷰, 보안 프로토콜 등을 고려해야 합니다. 라이센스는 사이트가 신뢰할 수 있는지 확인하는 데 도움을 줍니다. 충환전 속도는 금융 거래의 효율성을 평가합니다. 사용자 리뷰는 사이트의 신뢰도를 알 수 있게 해주며, SSL 암호화는 개인정보 보호에 도움을 줍니다.카지노사이트가 제공하는 고객 지원 서비스에는 어떤 것이 있나요?대부분의 카지노사이트는 24시간 고객 지원 서비스를 제공합니다. 이 서비스는 라이브 채팅, 이메일, 전화 지원 등을 포함합니다. 또한, FAQ 섹션을 통해 자주 묻는 질문에 대한 답을 찾을 수 있습니다. 빠르고 효율적인 문제 해결을 위한 고객 지원 시스템은 중요합니다.온라인 카지노 게임을 즐길 때 주의해야 할 점은 무엇인가요?온라인 카지노 게임을 즐길 때, 중독성과 사기 피해의 가능성을 주의해야 합니다. 안전한 결제 방법을 사용하고, 계정 보안을 위해 비밀번호 관리와 2단계 인증을 사용하세요. 게임 규칙을 잘 이해하고, 책임감 있는 게임을 즐기세요. 또한, 라이센스가 있는 사이트를 선택하는 것이 안전합니다.카지노사이트에서 게임을 선택할 때 어떤 팁이 있나요?게임을 선택할 때, 게임의 규칙, RTP, 플레이 방식을 고려해야 합니다. 무료 게임을 통해 게임을 테스트하거나 낮은 베팅으로 시작하는 것이 좋습니다. 개인적인 취향과 플레이 스타일을 고려하여 선택하세요.
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